Fu fondato nel 1869 per essere inizialmente adibito ad arsenale del vicino Central Park. Alcuni anni dopo, nel 1874 ebbe inizio l'edificazione dello stabile che ancor oggi occupa gran parte di Manhattan Square. L'originale struttura neogotica ideata fra il 1874 e il 1877 dagli architetti Calvert Vaux e Jacob Wrey Mould - che collaborarono con Frederick Law Olmsted nella strutturazione del Central Park - lasciò in effetti poi il posto ad uno stile classico, grazie all'intervento di J. Cleaveland Cady, che fu influenzato dall'opera di Henry Hobson Richardson.

L'accesso trionfale in stile classico che dà su Central Park West, completato da John Russell Pope nel 1936, è costituito da un monumento in stile architettonico Beaux-Arts (tardo neoclassico di scuola francese) dedicato a Teddy Roosevelt.
Conduce a una vasta basilica romana dove spicca immediatamente tra la mole monumentale lo scheletro di una madre di barosauro in atto di difendere il piccolo da un allosauro. Il museo è famoso per le sue ricostruzioni di habitat di mammiferi Africani, Asiatici e Nordamericani, per il modello in grandezza naturale di una balenottera azzurra che pende dal soffitto della sala degli oceani (riaperta nel 2003, per la canoa da guerra Haida dipinta e intagliata nel legno lunga 62 piedi (18,89 cm) proveniente dal Nordovest del Pacifico, e per la "Stella dell'India, il più grande zaffiro blu esistente.
Il percorso di tutto un piano è dedicato all'evoluzione dei vertebrati, inclusa quella dei famosissimi dinosauri.

Notevoli anche le collezioni museali di antropologia: le sale con collezioni sui popoli asiatici e gli abitanti del Pacifico, sull'uomo dell'Africa, sui nativi americani, le collezioni del Messico e dell'America centrale.

Tra i nomi più famosi associati alla AMNH vi sono quello del paleontologo e geologo Henry Fairfield Osborn, che fu presidente della fondazione per diversi anni; il cacciatore di dinosauri del Deserto dei Gobi Roy Chapman Andrews (che ispirò in parte il personaggio di Indiana Jones), George Gaylord Simpson, Ernst Mayr e l'ornitologo Robert Cushman Murphy. Il noto filantropo John Pierpont Morgan - che fu il primo editore del fotografo dei pellerossa Edward Sheriff Curtis - figura tra i diversi benefattori del museo.

Lo Hayden Planetarium collegato al museo ora è parte del Rose Center for Earth and Space, ospitato in un cubo di vetro contente una sferica Volta Celeste (lo Space Theater), progettato da James Stewart Polshek.
Il centro è stato aperto al pubblico il 9 febbraio 2000.

Il museo è facilmente raggiungibile tramite le linee B e C della metropolitana di New York grazie ad una fermata immediatamente adiacente al museo.